Беременность и глюкофаж: Метформин у женщин c ожирением или избыточной массой тела во время беременности для улучшения здоровья у матерей и младенцев

Преимущества метформина пролонгированного действия | #03/12

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом его распространенности, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. На сегодняшний день имеются убедительные данные о генетической детерминированности ИР. Так, у больных СД 2-го типа выявлены точечные мутации в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR-гамма (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гамма) [1]. Одной из причин вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. В современном мире, когда энергопотребление превышает энергозатраты, ИР стала главным фактором, способствующим развитию абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, наконец, возникновению СД 2-го типа. Это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смертности.

Инсулинорезистентность клинически проявляется потерей чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. При этом в миоцитах снижается поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани печени проявляется снижением гликогенеза и усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается гипергликемия [2].

В лечении СД 2-го типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания — ИР. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды. Наиболее безопасным представителем этого класса с точки зрения развития лактат-ацидоза является метформин. На сегодняшний день, согласно Международной диабетической федерации, метформин — препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2-го типа. В 2006 году Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2-го типа.

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS было отмечено снижение риска общей смертности на 36%, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42%, риска развития осложнений СД на 32% и риска инфаркта миокарда на 39% у пациентов с ожирением, получавших метформин [3].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Он значительно снижает в плазме крови уровень триглицеридов и ЛПОНП. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне приема метформина [4]. В исследованиях также удалось продемонстрировать очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [5].

Кроме того, метформин повышает фибринолиз путем снижения активности ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) в адипоцитах, миоцитах, эндотелиоцитах, снижает агрегацию тромбоцитов и замедляет дифференцировку моноцитов в макрофаги [6]. На благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД 2-го типа было обращено особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [7]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным, препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (O

2-), основным источником которого является окисление НАДФН-оксидазой.

Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [8]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [9]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании Chen S. Q. было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [10].

Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [11].

В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре данных женщин при лечении метформином [12]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [13, 14]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.

В недавнем исследовании в лабораторных условиях было показано, что метформин подавляет воспалительные реакции, активацию ароматазы и пролиферацию стромальных клеток эндометрия [15].

Метформин оказывает влияние и на секрецию гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза, действия инсулина и метаболизма липидов. Так, по данным последних исследований, метформин непосредственно снижает секрецию лептина, стимулируя p44/p42 митоген-активируемый белок на уровне адипоцита [16]. Исследование, проведенное на пациентах с СД 2-го типа, выявило увеличение концентрации резистина плазмы крови на фоне лечения метформином [17].

За последние десять лет многочисленные исследования установили, что метформин по сравнению с другими сахароснижающими препаратами имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [18]. Многие наблюдательные исследования сообщили о снижении частоты онкологических заболеваний у больных СД 2-го типа при приеме стандартных доз метформина (1500 до 2250 мг/сут у взрослых) [19, 20]. Evans и его коллеги [21] сообщили о снижении риска возникновения рака у больных диабетом, получающих метформин (по сравнению с пациентами, не получавшими препарат). Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки влияния метформина на возникновение рецидива рака и выживаемость.

В то время как большинство доказательств, подтверждающих роль метформина в лечении онкологических заболеваний, были получены из ретроспективных исследований, связанных с диабетом, некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющихся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. Были рандомизированы 26 человек без СД с АОК, из которых 12 пациентов получали метформин в дозе 250 мг/сутки в течение одного месяца, 14 больных составили группу контроля. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось. В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК было сокращено вдвое в группе метформина по сравнению с исходным [22].

Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин является безопасным, хорошо переносится и обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [23, 24].

К сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10% больных. На сегодняшний день механизм развития побочных эффектов со стороны ЖКТ до сих пор остается неизвестным. Дробление приема и большое количество таблеток могут приводить к снижению комплаентности. Именно недостаточно хорошая переносимость со стороны ЖКТ и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Создание метформина пролонгированного действия решило эти проблемы. Глюкофаж Лонг — лекарственная форма с замедленной абсорбцией для приема один раз в сутки, что предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови. Препарат уже зарегистрирован в РФ, и его преимущества заключаются в удобстве применения (1 раз в сутки), лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, при увеличении концентрации препарата в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания», а при простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Уникальная гелевая диффузионная система GelShield обеспечивает постепенное и равномерное высвобождение метформина из таблетки Глюкофаж® Лонг.

В табл. представлены результаты двух проспективных и двух ретроспективных исследований переносимости пролонгированной формы метформина в четырех центрах Великобритании. В исследованиях проводился перевод пациентов с СД 2-го типа, не переносивших обычный метформин, на пролонгированный препарат. Большинство пациентов (62–100%) хорошо переносили Глюкофаж Лонг [25].

Позднее в рандомизированном двойном слепом в параллельных группах исследовании в Великобритании было показано, что эффективность обычного метформина по сравнению с Глюкофажем Лонг в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина была сходной. В ретроспективном исследовании по типу «случай — контроль», несмотря на отсутствие разницы в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ между пациентами, принимавшими обычный метформин (11,39%) и Глюкофаж Лонг (11,94%), отмечалось достоверное уменьшение выраженности желудочно-кишечных побочных эффектов у тех больных, которые были переведены с приема обычного метформина на Глюкофаж Лонг. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности к терапии метформином у пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг), по сравнению с теми пациентами, которые принимали стандартную форму метформина. В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность к терапии метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное увеличение приверженности к терапии на фоне назначения Глюкофажа Лонг. Повышение приверженности к терапии, наблюдаемое на фоне изменения лекарственной формы метформина, ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].

Таким образом, метформин продолжает оставаться препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2-го типа. Его эффективность и безопасность доказана 50-летним опытом успешного применения в клинической практике, а дополнительные эффекты позволяют снижать риски сердечно-сосудистых осложнений. Новая пролонгированная форма метформина Глюкофаж Лонг позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему лечения.

Литература

1. Barsh G. S., Farooqi I. S., O’Rahilly S. et al. Genetics of body-weight regulation // Nature. 2000. 404: 644–651.
2. Bock G., Chittilapilly E., Basu R. et al. Contribution of hepatic and extrahepatic insulin resistance to the pathogenesis of impaired fasting glucose. Roleofincreasedrat­esofgluconeogenesis // Diabetes. 2007. 56: 1703–1710.
3. Genuth S. The UKPDS and its global impact // Diabet Med. 2008. 25: 2: 57–62.
4. Wulffele M. G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C. D., Gansevoort R. T. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. 256: 1–14.
5. Erdmann E. Microalbuminuria as a marker of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes // Int. J. Cardio. 2006. 107: 147–153.
6. Cusi K., Consoli A., De Fronzo R. A. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81: 4059–4067.
7. Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В. Метформин — единственный бигуанид с широким спектром действия, рекомендованный IDF как препарат первого ряда выбора // Русский медицинский журнал. 2006. 14: 27: 1991–1996.
8. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F. et al. Effect of metformin on glucagon–like peptide 1 (GLP–1) and leptin levels in obese nondiabeticsubjects // Diabetes Care. 2001. 24 (3): 489–494.
9. Chau-Van C., Gamba M., Salvi R. et al. Metformin inhibits adenosine 5’–monophosphate–activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons // Endocrinology. 2007. 148 (2): 507–511.
10. Chen S. Q., Liu Q., Sun H., Tang L., Deng J. C. Effects of metformin on fatty liver in insulin-resistant rats // ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2005. 13 (12): 915–918.
11. Diamanti-Kandarakis E., Christakou C. D., Kandaraki E., Economou F. N. Metformin: an old medication of new fation: evolving new molecular mechanism and clinical implications in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193–212.
12. Glueck C. J., Goldenberg N., Wang P., Loftspring M., Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy // Human Reproduction. 2004. 19: 3: 510–521.
13. Genazzani A. D., Ricchieri F., Lanzoni C. Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome // Womens Health (LondEngl). 2010. 6 (4): 577–593.
14. Kovo M., Weissman A., Gur D. et al. Neonatal outcome in polycystic ovarian syndrome patients treated with metformin during pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonat. Med. 2006. 19: 415–419.
15. Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O. et al. Metformin suppresses interleukin (IL)-1 beta-induced IL-8 production, aromatase activation, and proliferation of endometriotic stromal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. 92: 3213–3218.
16. Klein J., Westphal S., Kraus D., Meier B. et al. Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes // Journal of Endocrinology. 2004. 183: 299–307.
17. Jung H. S., Youn B. S., Cho Y. M., Yu K. Y. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on the plasma concentrations of resistin in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2005. 54 (3): 314–320.
18. Dowling R., Goodwin P. J., Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment // BMC Medicine. 2011. 9: 33.
19. Decensi A. , Puntoni M., Goodwin P., Cazzaniga M., Gennari A. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. 3: 1451–1461.
20. Landman G. W., Kleefstra N., van Hateren K. J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16 // Diabetes Care. 2010. 33: 322–326.
21. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. 2005. 330: 1304–1305.
22. Hosono K., Endo H., Takahashi H., Sugiyama M., Sakai E. et al. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. 3: 1077–1083.
23. Niraula S., Stambolic V., Dowling R. J. O., Ennis M., Chang M. C. et al. Clinical and biologic effects of metformin in early stage breast cancer // Cancer Res. 2010. 70 (24, Suppl): 104s.
24. Hadad S. M., Dewar J. A., Elseedawy E., Jordan L. B., Purdie C., Bray S. E., Thompson A. M. Gene Signature of metformin actions on primary breast cancer within a window of opportunity randomized clinical trial // J. Clin. Onco. 2010. 28 (Suppl): 560.
25. Feher M. D., Al-Mrayat M., Brake J., Leong K. S. Tolerability of prolonged-release metformin (Glucophage® SR) in individuals intolerant to standard metformin — results from four UK centres // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2007. 7: 225–228.
26. Donelly L. A., Morris A. D., Pearson E. R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study // Diabetes, ObesityandMetabolism. 2009. 11: 338–342.

---

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Кузина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: napetunina@mail. ru

ИДЦ — Иркутский диагностический центр

Противопоказания: непереносимость (гиперчувствительность) йода и йодсодержащих препаратов,почечная недостаточность (креатинин плазмы крови: женщинам более 106.00 мкмоль/л, мужчинам более 115.00 мкмоль/л), феохромацитома, гипертиреоз, миелома/парапротеинеми, миастения, невозможность пациентом принять положение лежа на спине, беременность, крайне тяжелое состояние, масса тела более 180 кг.

Предварительное обследование обязательно: анализ крови на содержание креатинина не позднее 10 дневной давности.

Подготовка: 1. За день и последущий день проведения МСКТ количество жидкости должно быть достаточно большим (взрослому не менее 1-1,5 л в день).

2. Пациентам, принимающим нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, вольтарен и т.п.) за 5-7 дней до исследования прекратить приём ( по согласованию с лечащим врачом).

3. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим бигуаниды –метформин, авандамет, багомет, глюкофаж, метфогамма, сиофор и др. следует прекратить за 2 дня до МСКТ и возобновить прием через 2 дня после МСКТ исследования.

4. Пациентам, принимающим интерлейкин-2 обязательна консультация онколога. 

5. Если в день проведения МСКТ совпадает со сдачей анализов крови, мочи, то сначала – сдать анализы.

В день исследования последний прием пищи за 3-4 часа до исследования. При себе иметь данные о предшествующем обследовании, заключение специалистов. Перед исследованием: снять ювелирные украшения (серьги, цепочки, бусы, пирсинг и т.д.), убрать часы, телефон, магнитные карты. На одежде не должно быть металлических изделий (пуговиц, пряжек, застежек, ремня с пряжкой).

Контрастный препарат будет вводиться внутривенно через катетер, установку в вену катетера проводят в стационаре в кабинете № 218  (второй этаж без очереди), для филиала г.Братска – каб №150. 

Явка на исследование за 15 минут до назначенного времени! 

Для записи исследования на диск необходимо в регистратуре оформить дополнительную услугу “Запись на диск”.  

Эффект от приема препаратов против геогельминтов во время беременности

Резюме систематического обзора

Настоящий документ подготовлен Всемирной организацией здравоохранения. Он представляет собой резюме полученных результатов, и поэтому некоторые представленные в систематическом обзоре данные могут не включаться в него. Полный обзор результатов см. в оригинальной публикации.

Первоисточник
SalamRA, Haider BA, Humayun Q, Bhutta ZA. Effect of administration of antihelminthics for soil-transmitted helminths during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD005547. DOI: 10.1002/14651858.CD005547.pub3.

Основные результаты

• Для включения в данный обзор было отобрано ограниченное число испытаний (четыре).
• Однократная доза препаратов потив гельминтов (гельминтоцидов) во втором триместре беременности, в сочетании с ежедневным приемом препаратов железа или без них, не оказала воздействия на анемию у матерей в третьем триместре.
• Никакого воздействия гельминтоцидов на такие критерии оценки (исходы), как низкая масса тела при рождении, ранние роды и перинатальная смертность, выявлено не было.
• Имеющихся на сегодняшний день доказательств недостаточно для того, чтобы сделать однозначные выводы относительно воздействия приема гельминтоцидов во втором или третьем триместре на анемию у матерей и исходы беременности.

1. Цели

Оценить воздействие применения препаратов против геогельминтов (гельминтоцидов) во втором или третьем триместре беременности на анемию у матерей и исходы беременности

2. Как проводился отбор исследований

В январе 2015 г. был осуществлен поиск информации по следующим базам данных:

• Специализированный реестр исследований Кокрановской группы по беременности и родам
• CENTRAL (The Cochrane Library 2015)
• MEDLINE
• Embase
• CINAHL

Кроме того, осуществлялся ручной поиск информации по библиографическим спискам.

3. Критерии включения исследований в обзор

3.1 Тип исследований

Рандомизированные контролируемые испытания, включая кластерные рандомизированные испытания

3.2 Участники исследований

Женщины во втором или третьем триместре беременности

3.3 Меры вмешательства

Прием гельминтоцидов в сравнении с приемом плацебо или отсутствием лечения

(Требовалось, чтобы в отношении и группы лечения, и контрольных групп осуществлялась какая-либо из сопутствующих мер вмешательства)

3.4 Основные критерии оценки (исходы)

• Анемия у матерей в третьем триместре беременности (гемоглобин ˂ 11 г/дл)

Косвенные критерии оценки (исходы) включали низкую массу тела при рождении (˂ 2500 г), ранние роды на сроке до 37 недель беременности, перинатальную смертность (смерть плода на сроке >28 недель беременности и смерть новорожденного в период до 7-го дня жизни), а также выживаемость младенцев в возрасте 6 месяцев.

4. Основные итоги

4.1 Исследования, включенные в обзор

В данный обзор были включены четыре рандомизированных контролируемых испытания с участием 4265 женщин:

• размер выборки варьировал от 103 до 2507 женщин;
• одно испытание факториального дизайна 2 x 2 со следующими группами: i) ежедневно принимавшими препараты железа и фолатов и альбендазол (однократная доза 400 мг), ii) ежедневно принимавшими препараты железа и фолатов и плацебо альбендазола, iii) принимавшими плацебо препаратов железа и фолатов и альбендазол (однократная доза 400 мг) или iv) принимавшими только плацебо;
• еще в одном испытании факториального дизайна 2 x 2 женщинам назначались: i) альбендазол (однократная доза 400 мг) и плацебо, ii) празиквантел (40 мг/кг) и плацебо, iii) альбендазол (однократная доза 400 мг) и празиквантел (40 мг/кг) или iv) только плацебо;
• в одном испытании женщинам назначались: i) ивермектин, ii) альбендазол (однократная доза 400 мг) или iii) сочетание ивермектина и альбендазола;
• в одном испытании женщины были случайным образом распределены по группам для приема либо мебендазола (однократная доза 500 мг) плюс ежедневно препарата железа, либо однократной дозы плацебо плюс ежедневно препарата железа;
• из всех испытаний были исключены женщины с тяжелой формой анемии (гемоглобин ˂ 80 г/л или ˂ 70 г/л), и меры вмешательства начинались во втором триместре.

4.2 Условия, в которых проводились исследования

• Перу, Сьерра-Леоне и Уганда (2 испытания).
• Все области, где проводились исследования, были эндемичны по геогельминтам.

4.3 Условия, в которых проводились исследования

Как осуществлялся анализ данных
Результаты приема гельминтоцидов сравнивались с результатами отсутствия лечения или приема плацебо. Если исследования включали более двух групп лечения, группы сочетались таким образом, чтобы можно было провести отдельное попарное сравнение. Дихотомические данные обобщались с использованием отношений рисков (ОР) и 95%-х доверительных интервалов. В тех случаях, когда обнаруживалась существенная гетерогенность, а сводная оценка все же считалась значимой, применялись модели случайных эффектов. Для изучения потенциальных источников гетерогенности планировалось проведение анализов данных в следующих подгруппах:

• различия по типу, дозе, длительности и частоте приема гельминтоцидов;
• различия в исходных данных младенческой смертности;
• сопутствующие меры вмешательства помимо применения гельминтоцидов;
• распространенность малярии.

Итоги
Анемия у матерей в третьем триместре беременности
Сводный анализ результатов четырех испытаний с участием 3266 беременных женщин не продемонстрировал какого-либо статистически значимого воздействия приема однократной дозы гельминтоцидов во втором триместре на анемию у матерей в третьем триместре в сравнении с приемом плацебо (ОР 0,94, 95% ДИ [0,81–1,10]). Анализ исследований в подгруппах, включавших сопутствующую меру вмешательства в виде приема препаратов железа в дополнение к гельминтоцидам, также не выявил статистически значимого воздействия (ОР 0,76, 95% ДИ [0,47–1,23], 3 испытания/1290 женщин).

Дополнительные критерии оценки (исходы)
В трех испытаниях с участием 3255 женщин однократная доза гельминтоцидов во втором триместре не оказала какого-либо воздействия на критерий оценки «низкая масса тела при рождении» (ОР 1,00, 95% ДИ [0,79–1,27]). Сводный анализ данных двух испытаний, сообщивших информацию по такому критерию оценки (исходу), как ранние роды, не продемонстрировал статистически значимого воздействия применения гельминтоцидов (ОР 0,88, 95% ДИ [0,43–1,78], 2 испытания/1318 женщин). Риск перинатальной смертности на фоне приема гельминтоцидов не снизился (ОР 1,09, 95% ДИ [0,71–1,67], 2 испытания/3385 женщин). Ни одно из включенных в обзор исследований не представило данных о критерии оценки (исходе) «выживаемость младенцев в возрасте 6 месяцев».

5. Дополнительные замечания авторов*

В двух из четырех испытаний отсутствовала ясность в отношении риска систематической ошибки, связанного с сокрытием распределения участников исследования. Качество доказательств, определявшееся по системе GRADE для первичного критерия оценки — анемии у матерей в третьем триместре, — было признано низким. Качество остальных критериев оценки (исходов) было признано средним.

Если судить по результатам анализа имевшегося ограниченного объема доказательств, то прием однократной дозы гельминтоцидов во втором триместре беременности не оказал воздействия на анемию у матерей, низкую массу тела младенцев при рождении, ранние роды или перинатальную смертность. Однако, поскольку будущие исследования, вероятно, изменят оценки воздействия, в настоящий момент сделать однозначные выводы невозможно.

В исследовании, проводившемся в Сьерра-Леоне, прием гельминтоцидов во втором триместре наряду с препаратами железа продемонстрировал положительное воздействие на показатели анемии у матерей; в то же время в сводном анализе никакого статистически значимого эффекта не наблюдалось. Поэтому необходимо провести дополнительные испытания для изучения этого режима лечения. Кроме того, нужны дополнительные масштабные высококачественные рандомизированные испытания, чтобы определить воздействие гельминтоцидов на анемию у матерей и исходы беременности.

*Мнения, выражаемые в данном разделе, отражают исключительно позицию авторов систематического обзора.

Sitagliptin and Metformin | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp^®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Janumet; Janumet XR

Торговые наименования: Канада

Janumet; Janumet XR

Предупреждение

• В редких случаях метформин может вызывать повышение уровня молочной кислоты в крови (лактатацидоз). Риск повышен у людей, у которых имеются заболевания почек, печени, сердечная недостаточность, которые употребляют алкоголь или принимают другие препараты, такие как топирамат. Этот риск также возрастает у пожилых людей в возрасте от 65 лет и старше, а также у пациентов, которые переносят хирургические вмешательства, обследования с введением контрастного вещества или другие процедуры. В случае возникновения лактатацидоз может приводить к другим нарушениям состояния здоровья и быть смертельно опасным. Во время применения данного лекарственного препарата могут проводиться исследования функции почек.
• Данный лекарственный препарат нельзя применять при наличии тяжелой инфекции, низком содержании кислорода в крови или при сильном обезвоживании (дегидратации).
• При появлении признаков повышенного содержания молочной кислоты в крови (лактатацидоза), таких как учащенное дыхание, тахикардия или брадикардия, ощущение нарушения сердцебиения, очень сильная тошнота или рвота, сильная сонливость, одышка, чувство очень сильной усталости или слабости, очень сильное головокружение, чувство холода, мышечные боли или судороги, немедленно обратитесь к врачу.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

• Препарат используют для снижения сахара крови у диабетиков.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

• Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
• При следующих заболеваниях: Ацидоз крови, болезнь почек, болезнь печени или диабет 1-ого типа.
• Если у Вас недавно был инфаркт миокарда или инсульт.
• Если Вы не в состоянии есть или пить как обычно, в том числе перед определенными процедурами или хирургическими вмешательствами.
• Проконсультируйтесь со своим врачом, если Вам в настоящее время проводят или в течение последних 48 часов проводили исследование или тест с использованием контрастного вещества.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

• Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
• Перед употреблением алкоголя проконсультируйтесь с врачом.
• Не водите автомобиль, если ваш уровень сахара в крови понижен. Повышается риск аварии.
• Проверьте уровень сахара в крови согласно указаниям врача.
• Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
• Может снизиться уровень сахара в крови. Вероятность этого эффекта может повышаться при применении данного препарата совместно с другими препаратами для лечения диабета. Симптомы могут включать головокружение, головную боль, сонливость, ощущение слабости, тремор, тахикардию, спутанность сознания, чувство голода или потливость. При возникновении любого из этих признаков немедленно свяжитесь с врачом. При понижении уровня сахара в крови соблюдайте указания для такого состояния. Такие указания могут включать прием таблеток или раствора глюкозы и некоторых фруктовых соков.
• Могут возникнуть затруднения при контроле уровня сахара в крови в моменты стрессов, таких как наличие высокой температуры, инфекции, травмы, или при хирургическом вмешательстве. На уровень сахара в крови могут также повлиять изменения уровня физической активности или нагрузки и рациона питания.
• Следует проявлять осторожность в жаркую погоду и во время активной деятельности. Пейте много жидкости для предотвращения обезвоживания.
• Придерживайтесь диеты и программы упражнений, рекомендованных врачом.
• Применение препаратов такого рода сопровождалось развитием кожной реакции, называемой буллезным пемфигоидом. В некоторых случаях требовалась госпитализация. Если у Вас появились волдыри или кожа начинает трескаться, немедленно обратитесь к своему врачу.
• У пациентов, принимавших аналогичные препараты, отмечалась сердечная недостаточность. Сообщите врачу, если у Вас когда-либо была сердечная недостаточность или нарушения со стороны почек. Если у Вас отмечается очень сильная усталость, одышка, резкая прибавка массы тела либо отеки рук или ног, немедленно обратитесь к врачу.
• Возникали нарушения со стороны почек. В некоторых случаях для лечения этих нарушений может потребоваться госпитализация или диализ.
• Если вы не можете пить жидкости или если у вас тошнота, рвота или диарея, которая не проходит, вам следует избегать обезвоживания. Свяжитесь с врачом и узнайте, что вам делать. Обезвоживание может вызвать возникновение или усугубить существующие заболевания почек.
• Длительное лечение метформином может привести к снижению уровня витамина B-12. Если у вас когда-либо был низкий уровень витамина B-12, проконсультируйтесь с врачом.
• Если вам 65 лет или больше, применяйте данный лекарственный препарат с осторожностью. У вас может появиться больше побочных эффектов.
• Имеется риск беременности у женщин детородного возраста, у которых не было овуляции. Если вы хотите избежать беременности, во время приема данного препарата применяйте противозачаточное средство.
• Сообщите врачу, если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью. Необходимо будет обсудить преимущества и риски для вас и вашего ребенка.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

Все формы выпуска:

• Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
• Признаки проблем с почками, в т. ч. отсутствие мочеиспускания, изменение объема мочи, кровь в моче либо резкий набор массы тела.
• Применение данного препарата сопровождалось серьезным, а иногда и смертельно опасным заболеванием поджелудочной железы (панкреатитом). Такое нарушение может возникнуть на любом этапе лечения. К признакам панкреатита относятся очень сильные боли в животе, очень сильные боли в спине, очень тяжелое расстройство желудка или рвота. При возникновении любого из этих признаков немедленно свяжитесь с врачом.
• После начала приема данного препарата нередко возникают нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как расстройство желудка, рвота и диарея. Если нарушения со стороны желудка возникли на более поздних этапах лечения, немедленно обратитесь к врачу. Это может быть признаком нарушения кислотности крови (лактатацидоза).
• Возможна тяжелая реакция со стороны кожного покрова (синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролизис). Это может привести к тяжелым нарушениям здоровья, которые могут носить стойкий характер, и иногда к смерти. Немедленно обратитесь за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как покраснение, отечность кожи с появлением волдырей или шелушения (на фоне или без высокой температуры), покраснение или раздражение глаз, изъязвления в полости рта, горле, носу или глазах.
• Лекарственные препараты такого рода могут вызывать боль в суставах, которая может быть очень сильной и вызывающей потерю трудоспособности. Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас появилась очень сильная боль в суставах или какая-либо боль в суставах, которая не проходит.

Таблетки пролонгированного действия:

• В кале можно увидеть что-то, похожее на таблетку. Если Вы обнаружили, что в Вашем кале много таблеток, проконсультируйтесь с врачом.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

• Боль в животе или изжога.
• Диарея, расстройство желудка или рвота.
• Газ.
• Ощущение усталости или слабости.
• Головная боль.
• Признаки простуды.
• Раздражение носа или горла.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

Таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества:

• Принимайте этот препарат с пищей.
• Не ломайте и не дробите таблетку.
• Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.

Таблетки пролонгированного действия:

• Принимайте во время еды.
• Принимайте в вечернее время, если Ваш врач не рекомендовал иначе.
• Проглатывайте целиком. Не жуйте, не ломайте и не раздробляйте.
• Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

• Примите пропущенную дозу как только сможете.
• Если пришло время принять следующую дозу, не принимайте пропущенную дозу и затем вернитесь к обычному графику приема препарата.
• Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

• Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.
• Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
• Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

• Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
• Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• К препарату прилагается отдельная инструкция для пациентов. Внимательно прочитайте эту информацию. Перечитывайте ее каждый раз при пополнении запаса препарата. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

Чем нас лечат: Глюкофаж. Поможет ли похудеть препарат от диабета

В заключение не обойдемся без лирического отступления. Напоминаем, что жиры оказались меньшим злом, чем «быстрые» углеводы, так как пресловутый холестерин (превышение нормы которого в крови — скорее симптом атеросклероза, чем причина) будет производиться в самом организме, даже если его совсем не есть. Если диета со сниженным содержанием сахаров и уменьшенным количеством калорий, а также изменение образа жизни на более активный и подвижный вам не помогают, это повод задуматься. Возможно, у вас нарушен гормональный фон, что может быть признаком различных расстройств метаболизма, и здесь нужно искать и устранять причину, а не маскировать последствия. Другое дело — если вы решили, к примеру, заняться спортом, но от этого хотите есть намного больше и все израсходованные калории набираете обратно. Метформин помогает снизить аппетит, так что он может стать решением проблемы.

В любом случае, если вы твердо решили снизить массу тела, помните, что вашей целью должны быть не заветные индексы или красивое число на весах, а более крепкое здоровье, хорошее самочувствие и физическая форма. Стоит ли напоминать, что люди с одинаковым индексом массы тела могут выглядеть абсолютно по-разному? Весить 80 килограммов можно и с ростом 180, и с ростом 150, имея при этом и расплывшееся от гиподинамии тело, и по-спортивному подтянутое. Очевидно, у этих людей будут различаться и показатели здоровья. Даже стремясь к желанному индексу массы тела, где рост учтен, не забывайте о конституции (не РФ, а об особенностях телосложения), особенно если вы худеете из чисто эстетических соображений.

В вопросе приемлемой для здоровья и лично для вашего удовлетворения массы тела все очень индивидуально, и важно вовремя остановиться на пути к выдуманному совершенству, чтобы это самое здоровье не растерять — вместе с волосами, ногтями, хорошей кожей и желанием жить. Если вы позволяете отфотошопленным звездам Instagram и пабликам «40 кг» доводить себя до постоянного отвращения к отражению в зеркале, но при этом ваше тело находится в пределах медицинской нормы, то вам нужно просить о помощи не диетолога, а психотерапевта: расстройства пищевого поведения никого не доводят до добра. В конце концов, ненавистное число килограммов не написано у вас на лбу, а изнурение от питания одной гречкой и злоба на весь мир от постоянных ограничений вполне заметны невооруженным глазом.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.

ГЛЮКОФАЖ ЛОНГ 0,5 N30 ТАБЛ ПРОЛОНГ ВЫСВОБ

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным осложнением (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией.

Лактоацидоз характеризуется сильным недомоганием с общей слабостью, ацидотической одышкой, рвотой, болью в животе, мышечными судорогами и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7,25), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем, необходимо определять клиренс креатинина: не ниже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а так же пациентов с клиренсом кретинина на нижней границе нормы.

В случае клиренса кретинина менее 45 мл/мин применение препарата противопоказано.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств, диуретиков или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина.

Прием метформина при острой и нестабильной сердечной недостаточности противопоказан.

Другие меры предосторожности

•Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут). Также пациентам следует регулярно делать физические упражнения.

•Пациенты должны информировать врача о каком-либо проводимом лечении и любых инфекционных заболеваниях, таких как простуда, инфекции дыхательных путей или инфекции мочевыводящих путей.

•Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

•Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом и др.). Симптомами гипогликемии являются слабость, головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или нарушение концентрации внимания.

•Необходимо предупредить пациента, что неактивные компоненты препарата Глюкофаж® Лонг могут выделяться в неизмененном виде через кишечник, что не влияет на терапевтическую активность препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Монотерапия препаратом Глюкофаж Лонг не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Тем не менее, возможно развитие гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид и др.). При появлении симптомов гипогликемии не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Гестационный диабет при беременности| OneTouch®

Гестационный диабет

²

Что вызывает гестационный диабет?

Врачи не знают точно, что вызывает гестационный диабет, но у них есть некоторые соображения по этому поводу.

Плацента поддерживает и кормит ребенка по мере его роста. Гормоны из плаценты помогают ребенку развиваться. Но эти же гормоны также блокируют действие инсулина, снижая его эффективность. Гестационный диабет возникает, когда ваш организм больше не в состоянии вырабатывать и использовать весь инсулин, который необходим ему в период беременности, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови при отсутствии лечения.

У некоторых женщин риск развития гестационного диабета более высокий. Следующие факторы повышают риск развития гестационного сахарного диабета:

• Избыточная масса тела до беременности
• Слишком большое увеличение веса во время беременности (больше рекомендуемой нормы)
• Возраст старше 25 лет
• Гестационный диабет в анамнезе
• Наличие диабета у близких родственников
• Афроамериканское, азиатское, латиноамериканское или индейское происхождение

Как диагностируется гестационный диабет?

Большинство женщин, получающих хороший медицинский уход в период беременности, регулярно проходят обследование на гестационный диабет с 24-й по 28-ю неделю беременности. Если у вас высокий риск развития гестационного диабета, ваш врач может провести обследование ранее и/или более одного раза на протяжении беременности.

В ходе теста на гестационный диабет ваш врач предложит вам выпить сладкий напиток, и у вас будет взят образец крови для анализа до и после того, как вы выпьете этот напиток. Если результаты показывают, что уровень глюкозы в крови в указанное время выше рекомендуемых пределов, подтверждается диагноз гестационного диабета. Ваш врач расскажет вам о плане лечения гестационного диабета.

Почему так важно лечить гестационный диабет?

Мать инстинктивно защищает своего ребенка. Для здоровья матери и ребенка важно приступить к лечению гестационного диабета сразу же после постановки диагноза. При отсутствии лечения гестационный диабет может вызвать проблемы, которые включают в себя следующее:

• Повышенная вероятность рождения крупного ребенка с весом более 4 кг — это состояние называется макросомией. Оно повышает вероятность
  • осложнений и травм во время естественных родов;
  • кесарева сечения. (К-сечение)
• Высокий риск преждевременных родов и проблем с дыханием (респираторный дистресс) у вашего малыша
• Высокий риск низкого уровня сахара в крови (гипогликемия) у вашего ребенка вскоре после родов
• Более высокая вероятность преэклампсии у вас (высокое кровяное давление и проблемы с печенью или почками)

Соблюдение указаний врача и тщательный контроль гестационного диабета поможет вам значительно снизить риск развития этих осложнений.

Чего следует ожидать при диагнозе «гестационный диабет»?

Если вам поставлен диагноз «гестационный диабет»:

• Ваш врач порекомендует вам здоровую диету с контролируемым потреблением углеводов и физические упражнения. Во многих случаях этих мер будет достаточно для контроля уровня глюкозы в крови на протяжении всей беременности.
• Вам может понадобиться помощь диетолога в составлении плана здорового питания. Диетолог может научить вас контролировать количество и типы углеводов в продуктах питания, чтобы управлять уровнем глюкозы в крови, в то же время удовлетворяя потребности вашего растущего ребенка. Вас также могут попросить вести журнал питания и следить за своим весом.
• Возможно, вам придется ежедневно проверять уровень глюкозы в крови глюкометром. Попросите вашего врача или консультанта по вопросам диабета порекомендовать глюкометр, который подходит вам. Проверка и отслеживание уровня глюкозы в крови поможет вам и вашему врачу управлять вашим гестационным диабетом.

Как правило, уровень глюкозы в крови приходится проверять не менее 4-х раз в день, обычно натощак, а затем через 1-2 часа после еды. Ваш врач или медицинский работник расскажет, как часто вы должны проводить анализ и каков ваш целевой диапазон уровня глюкозы в крови. Не забывайте регистрировать свои измерения уровня глюкозы в крови, в том числе время и результаты анализа, до или после еды, а также то, через какое время после еды был сделан тест.

• Легкая физическая нагрузка во время беременности поможет вашему организму лучше использовать свой собственный инсулин и поможет контролировать уровень глюкозы в крови. Виды упражнений, которые могут безопасно выполняться беременными женщинами, включают в себя быструю ходьбу и плавание. Поговорите со своим врачом и получите рекомендации в отношении безопасных физических упражнений в ходе беременности.

На приеме акушерка может проверить ваше давление крови и взять анализ мочи. Вы также обсудите со своим врачом результаты анализов уровня глюкозы в крови, то, как вы питаетесь, какие физические упражнения выполняете и сколько прибавили в весе. За вашим растущим ребенком будет также вестись пристальное наблюдение. Все это поможет определить, работает ли назначенный план лечения гестационного диабета и нужно ли его корректировать.

Если изменение питания и физические упражнения не помогают контролировать уровень глюкозы в крови, ваш врач может назначить прием лекарств — таблеток или инсулина — на весь оставшийся срок беременности.

Прием лекарств (таблетки, инсулин)

Если ваш врач выписывает таблетки или инсулин, это не означает, что вам не удалось справиться с гестационным диабетом. В некоторых случаях ваш организм может быть просто не в состоянии самостоятельно вырабатывать достаточное количество инсулина, необходимое вашему организму по мере роста ребенка. Очень важно следовать рекомендациям своего врача, чтобы защитить себя и своего ребенка. Возможно, после рождения ребенка вы сможете прекратить прием противодиабетических препаратов.

Если ваш врач назначает вам инсулин для лечения гестационного диабета, его можно получать в виде инъекций или другим способом — например, при помощи инсулиновой помпы. Кто-то из членов вашей семьи может научиться этому вместе с вами и помогать вам принимать инсулин согласно предписаниям врача. К счастью, сегодня, благодаря инсулиновым шприцам с небольшими тонкими иглами, инъекции стали практически безболезненными. Врач расскажет, когда и сколько инсулина вы должны принимать каждый раз, и может порекомендовать скорректировать прием инсулина в ходе беременности.

² IDF Diabetes Atlas (Издание 8) (2017). Международная федерация диабета: Брюссель, Бельгия. Онлайн-версия от 5 мая 2018 года на http://diabetesatlas.org/IDF_Diabetes_Atlas_8e_interactive_EN/

 

Метформин при беременности: механизмы и клиническое применение

Abstract

Использование метформина во время беременности растет во всем мире по мере появления данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), демонстрирующих его безопасность и эффективность. РКИ по метформину при гестационном диабете (МиГ) изменило практику во многих странах, продемонстрировав, что метформин дает такие же результаты беременности, как и инсулинотерапия, с меньшим набором веса матери и высокой степенью приемлемости для пациентов. Многоцентровое РКИ в настоящее время оценивает добавление метформина к инсулину у беременных женщин с диабетом 2 типа.Имеются также данные РКИ об использовании метформина при беременности женщинами с синдромом поликистозных яичников и недиабетическими женщинами с ожирением. Никаких доказательств увеличения врожденных пороков развития или выкидышей не наблюдалось, даже если метформин был назначен до беременности и продолжался до доношения. Состав тела и метаболические исходы через два, семь и девять лет теперь описаны для потомков матерей, проходивших лечение в исследовании МиГ. В этом обзоре мы кратко обсудим действие метформина, а затем рассмотрим данные ключевых клинических испытаний.

Ключевые слова: метформин, беременность, гестационный диабет, синдром поликистозных яичников, диабет 2 типа, ожирение

1. Введение

В последние годы метформин получил признание как безопасный, эффективный и рациональный вариант снижения инсулинорезистентности у детей. беременные женщины с сахарным диабетом 2 типа, гестационным диабетом (ГСД) или синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Он также может принести пользу женщинам с ожирением, не страдающим диабетом, во время беременности. В Великобритании Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE) рекомендует назначать метформин женщинам с гестационным диабетом, если целевые уровни глюкозы в крови не достигаются с помощью диеты и физических упражнений в течение 1-2 недель [1].Руководящие принципы Шотландской межвузовской сети рекомендаций (SIGN) рекомендуют рассматривать метформин или глибенкламид в качестве начальной фармакологической терапии для снижения уровня глюкозы при ГСД [2]. Компания Diabetes Canada заявляет, что метформин может использоваться в качестве альтернативы инсулину, добавляя, что женщины должны быть проинформированы о том, что метформин проникает через плаценту, более долгосрочные исследования еще не доступны, и добавление инсулина необходимо примерно в 40% для достижения адекватного гликемического контроля [3 ].Напротив, Американская диабетическая ассоциация (ADA) утверждает, что инсулин является первой линией лечения GDM [4]. Тем не менее, он классифицирует метформин как категорию B и ссылается на доказательства безопасности и эффективности из рандомизированных исследований, отмечая при этом отсутствие данных о долгосрочной безопасности для детей [4]. Мы кратко рассмотрим действие метформина, а затем рассмотрим основные клинические испытания использования метформина во время беременности, включая его использование у тучных женщин, не страдающих диабетом, и в качестве дополнения к инсулину при диабете 2 типа.В заключение мы рассмотрим потенциальное воздействие внутриутробного воздействия на потомство матерей, получающих метформин во время беременности.

2. Механизмы действия метформина

Метформин улучшает чувствительность к инсулину, снижает глюконеогенез в печени и увеличивает периферическое поглощение глюкозы [5,6]. Он снижает уровень инсулина в сыворотке крови натощак на 40% (следовательно, риск гипогликемии минимален) и приводит к снижению веса в среднем на 5,8% [7]. Улучшение чувствительности к инсулину опосредуется несколькими механизмами, включая повышение активности тирозинкиназы рецептора инсулина, усиление синтеза гликогена, снижение скорости гликогенолиза, снижение активности печеночной глюкозо-6-фосфатазы и увеличение набора и активности переносчиков глюкозы GLUT4. [5,8].Метформин также стимулирует высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), тем самым увеличивая секрецию инсулина [6]. Он также оказывает сильное воздействие на жировую ткань [9]. Метформин способствует повторной этерификации свободных жирных кислот и ингибирует липолиз. Подавление окисления жирных кислот приводит к снижению гипертриглицеридемии, тем самым уменьшая запас энергии для глюконеогенеза. Это связано со снижением синтеза и повышенным клиренсом липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Подавление липолиза и снижение уровня триглицеридов может способствовать повышению чувствительности к инсулину за счет снижения липотоксичности [9].

На молекулярном уровне эти эффекты объясняются активацией метформином печеночной AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), основного клеточного регулятора метаболизма липидов и глюкозы [9]. Активация AMPK приводит к снижению активности ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС), что, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и подавляет липогенные ферменты. Активация AMPK в скелетных мышцах также обеспечивает механизм повышенного периферического захвата глюкозы. AMPK играет важную роль в регуляции переносчиков глюкозы GLUT4.Увеличение поглощения глюкозы мышцами связано с повышенной активностью гликогенсинтетазы и накоплением гликогена [9].

Было предложено несколько механизмов воздействия метформина на желудочно-кишечный тракт, включая задержку всасывания глюкозы в кишечнике, увеличение выработки лактата энтероцитами, усиление секреции желудочно-кишечных гормонов, содержащих GLP-1, и влияние на метаболизм желчных кислот [10]. Было показано, что метформин благоприятно влияет на микробиоту кишечника [10]. Было высказано предположение, что основное действие метформина находится на уровне кишечника [10].

В долгосрочном проспективном исследовании диабета 2 типа метформин был связан со снижением сердечно-сосудистой и общей смертности по сравнению с сульфонилмочевиной и инсулином, несмотря на аналогичный гликемический контроль (UKPDS) [11]. Этот эффект может быть опосредован активацией пути RISK за счет увеличения активности AMPK [9]. Кроме того, метформин ингибирует образование конечных продуктов гликирования (AGE), которые могут иметь важное значение для снижения сосудистых осложнений диабета [12]. Метформин снижает образование AGE напрямую через инсулинозависимый механизм и косвенно за счет уменьшения гипергликемии.

На клеточном уровне метформин, положительно заряженная молекула, транспортируется через митохондриальную мембрану с помощью переносчиков органических катионов (ОКТ). В контексте беременности важно отметить, что плацента экспрессирует многие изоформы ОКТ и, следовательно, метформин легко проникает через плаценту [13]. Транспортировка через плаценту в развивающийся плод вызывает опасения относительно возможных неблагоприятных воздействий на развитие плода. Неизвестно, экспрессирует ли человеческий эмбрион OCTs, но доимплантационные человеческие эмбрионы имеют низкое содержание митохондрий и, следовательно, могут не реагировать на метформин [14].

В экспериментальных моделях мышей материнский диабет, приводящий к врожденным аномалиям, ассоциирован с повышенной активностью AMPK эмбриона [15]. Однако исследователи не смогли продемонстрировать повышенную активность эмбриона или врожденные пороки развития после введения метформина в дозах, которые стимулировали AMPK в печени матери [16]. Метформин действительно стимулирует активность AMPK в клеточных культурах эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro, но значение этого открытия неясно, учитывая отсутствие эффекта на эмбрионы мыши in vivo.

3. Клиническое применение

Метформин у беременных женщин с ожирением и недиабетом

Материнское ожирение связано с неблагоприятными исходами беременности, включая повышенный риск гестационного диабета, преэклампсии и макросомии [17,18,19,20,21]. Sebire et al. [21], в исследовании 287 213 беременностей в Лондоне сообщалось о соотношении шансов (OR) для женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела (BMI): GDM (OR: 3,6), ПЭТ (OR: 2,1), LGA ( ИЛИ: 2.36). Хотя механизм этих осложнений четко не определен, материнская инсулинорезистентность была вовлечена.Можно ожидать, что метформин за счет снижения инсулинорезистентности улучшит исходы для матери и плода в этом состоянии.

Chiswick и его коллеги (2015) сообщили о двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (EMPOWaR) недиабетических (нормальный тест на толерантность к глюкозе) ожирения (ИМТ 30 кг / м) ² или более) преимущественно кавказских (96%) женщин, получавших метформин. 500 мг (максимум до 2500 мг / день) или плацебо с 12–16 недель беременности до срока [22].

У трех женщин в обеих группах развилась преэклампсия.Уровень глюкозы в плазме натощак и HOMA-IR, показатели материнской инсулинорезистентности, были ниже на 28 неделе у женщин, получавших метформин, но эти различия не сохранялись на 36 неделе, возможно, из-за плохой приверженности исследуемому препарату на поздних сроках беременности. Исследователи EMPOWaR также отметили значительно более низкие воспалительные маркеры, включая C-реактивный белок и интерлейкин-6 (IL-6), у женщин, получавших метформин. К сожалению, эти изменения не оказали существенного влияния на последующее развитие гестационного диабета.Первичный результат, оценка z , соответствующая гестационному возрасту, паритету и стандартизованному по полу процентилю массы тела при рождении живорожденных, не отличался от потомства женщин, получавших метформин, по сравнению с контрольной группой [22].

Мы провели аналогичное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с участием 450 недиабетиков с тяжелым ожирением (ИМТ> 35 кг / м ² ) смешанной национальности (70% европеоидов, 25% африканцев или афро-карибских, 5% южноазиатских или смешанных). женщины, получающие до 3000 мг метформина ежедневно [23].Соблюдение режима исследования было хорошим (≥50% таблеток, принимаемых почти 80% женщин), и существенно не различались между двумя группами. Метформин ассоциировался с меньшим увеличением массы тела матери (кг) (медиана: 4,6 против 6,3; p <0,01) и меньшей преэклампсией (6/202 против 22/195; p : 0,001) по сравнению с плацебо. Однако метформин не уменьшал медианную массу новорожденного при рождении z баллов (первичный результат) или частоту гестационного диабета.Не было значительных различий между группами по частоте других осложнений беременности или неблагоприятных исходов для плода или новорожденного [23].

Есть несколько возможных объяснений того, что эти исследования не показали влияния на массу тела при рождении или гестационный диабет. Во-первых, метформин был назначен в конце первого триместра, и возможно, что положительный эффект наблюдался бы, если бы его начали примерно во время зачатия. Данные, полученные от женщин с поликистозом яичников, получавших метформин до или во время зачатия, указывают на снижение риска ГСД [7].Во-вторых, возможно, что для положительного влияния на массу тела при рождении у этих женщин необходима высокая доза метформина (2500–3000 мг / день), и слишком немногие женщины в этих испытаниях принимали эту дозу достаточно долго. Женщины с ожирением во время беременности могут представлять собой гетерогенную группу с различной степенью устойчивости к инсулино-сенсибилизирующим эффектам метформина. Генетический полиморфизм в генах транспортеров захвата лекарств был задействован как возможный механизм, объясняющий вариабельность ответа на метформин [24].

Другая возможность заключается в том, что воздействие метформина будет наблюдаться в раннем детстве, а не при рождении. Положительные изменения в составе тела детей, которые подвергались воздействию метформина in utero в исследовании МиГ, были зарегистрированы через 2 года наблюдения (МиГ ТОФУ) [25]. Подобные результаты можно было увидеть у детей женщин, которые участвовали в исследованиях EMPOWaR или метформина в исследованиях беременных женщин с ожирением и недиабетом (MOP), и такие исследования еще продолжаются.

Мы хотели проверить гипотезу о том, что метформин снижает частоту ГСД и связанных с ним признаков метаболического синдрома у женщин с наивысшей инсулинорезистентностью на исходном уровне.Поэтому мы провели субанализ на подгруппе из 118 пациентов, у которых были собраны данные по материнскому инсулину натощак, HOMA-IR, массе висцерального жира (VFM) и воспалительным маркерам. Их исходные характеристики показаны в. Эти 118 женщин были рандомизированы для приема метформина или плацебо (по 59 в каждой группе) [26]. Состав тела оценивался при входе в исследование, на 28 неделе беременности, в срок и постнатально с помощью InBody ^TM 720 с использованием метода прямого сегментарного многочастотного анализа биоэлектрического импеданса (метод DSM – BIA), который был проверен и хорошо коррелирует. с площадью внутрибрюшного жира, оцененной с помощью компьютерной томографии [27] и DEXA [28].

Исходные характеристики подгруппы из 118 женщин, рандомизированных в группы метформина и плацебо.

Мы обнаружили, что метформин ослаблял физиологическое повышение инсулина натощак и HOMA-IR на 28 неделе беременности по сравнению с плацебо (). Прибавка массы тела матери (кг) была значительно снижена в группе метформина (3,9 ± 4,6 против 7 ± 4,5, p : 0,003). Изменения массы висцерального жира в двух группах показаны на. Хотя увеличение VFM было снижено у женщин, получавших метформин, это не достигло статистической значимости.Постнатально наблюдалось большее снижение массы висцерального жира в группе метформина (-8,8 ± 15,5 против -0,6 ± 15,8; p : 0,01).

Изменения инсулина натощак, HOMA-IR и С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем до 28 недель беременности. ( A ): Изменение инсулина натощак между группами метформина и плацебо: ** p : 0,009. ( B ): Изменение HOMA IR между группами метформина и плацебо: * p : 0,03. ( C ): изменение С-реактивного белка между группами метформина и плацебо: p : NS.

Изменения массы висцерального жира матери при поступлении ( A ), 28 неделе ( B ), сроке ( C ) и после беременности ( D ) ( ** p = 0,01).

Беременность и исходы новорожденных показаны в и. При стратификации как высокой (HOMA IR> 75-й процентиль) или нормальной инсулинорезистентности только у 1 (6,6%) из 15 женщин с высокой материнской инсулинорезистентностью, получавших метформин, развился ГСД по сравнению с 4 (44,4%) из девяти женщин с высокой материнской инсулинорезистентностью. инсулинорезистентность, отнесенная к плацебо ( p : 0.04). Женщины с наиболее тяжелой инсулинорезистентностью на момент включения в исследование, получавшие плацебо, имели значительно повышенный риск GDM (OR: 5,7 (1,2–27,5)). Тем не менее, общая частота ГСД не была значительно снижена лечением метформином при стратификации по исходной материнской инсулинорезистентности. По-прежнему возможно, что рекомендации по образу жизни, предложенные обеим группам, ослабили реальное влияние на частоту GDM, и что может потребоваться большее количество, чтобы показать значительную разницу.

Исходы беременности у женщин, рандомизированных в группы метформина и плацебо.

Неонатальные исходы у женщин, рандомизированных в группы метформина и плацебо.

Снижение частоты преэклампсии, наблюдаемое в исследовании MOP, контрастирует с отсутствием эффекта в EMPOWaR. Одно из объяснений этой разницы заключается в том, что прибавка в весе во время беременности была снижена при MOP, но не при EMPOWaR [22,23]. Согласно недавнему метаанализу метформина и риска преэклампсии, меньшая прибавка в весе матери была связана со снижением частоты преэклампсии [29].

4. Побочные эффекты

Не было существенной разницы в частоте серьезных нежелательных явлений между группами, но частота побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и диарея, была выше в группе метформина по сравнению с группой плацебо.Одиннадцать пациентов, получавших метформин, и четыре пациента, получавшие плацебо, жаловались на тошноту и рвоту. Точно так же больше пациентов в группе метформина жаловались на диарею (девять пациентов) по сравнению с группой плацебо (два пациента). У трех пациентов, одного в группе метформина и двух в группе плацебо, сканирование плода показало ограничение роста плода с предполагаемой массой плода <5-го перцентиля и аномальные допплеровские исследования плода. Испытания препаратов у этих пациентов были прекращены в соответствии с рекомендациями протокола.Пробные препараты начали принимать на сроке от 12 до 18 недель беременности. Процент женщин, принимающих> 2500 мг метформина в день, составил в целом 88,1%.

4.1. Метформин при гестационном диабете

Диабет во время беременности может быть прегестационным, то есть беременной женщиной с установленным диабетом, или гестационным, что традиционно определяется как «непереносимость углеводов различной степени тяжести с началом или первым распознаванием во время беременности». Международная ассоциация групп по изучению диабета и беременности (IADPSG), ADA и другие недавно попытались отличить женщин с вероятным ранее существовавшим СД, впервые выявленным во время беременности (явный диабет), от преходящих проявлений инсулинорезистентности, связанной с беременностью (гестационный диабет). ) [30].Распространенность гестационного диабета (ГСД) растет во всем мире по мере старения беременных, а также по мере увеличения распространенности ожирения. Сравнение распространенности между странами затруднено, поскольку в настоящее время приняты разные диагностические критерии [31].

Доказательства использования метформина при гестационном диабете получены в результате рандомизированных контролируемых исследований, а также наблюдательных исследований случай-контроль. Знаковое испытание метформина при гестационном диабете (MiG) оказало большое влияние на лечение ГСД во многих странах, включая Великобританию [32].В этом исследовании женщины были рандомизированы либо на метформин, либо на обычное лечение, то есть инсулин. Высокому проценту женщин, получавших метформин, потребовался дополнительный инсулин (46%), но в значительно более низких дозах, чем женщинам, получавшим только инсулин. Первичным результатом была гипогликемия новорожденных (<2,6 ммоль / л), респираторный дистресс, потребность в фототерапии, 5-минутный балл по шкале Апгар <7 или преждевременные роды (до 37 недель) и не отличался между двумя группами лечения [32 ].

Прибавка веса матери от включения в исследование до вторичного исхода терма была значительно меньше у женщин, принимавших метформин, по сравнению сте, кто получал инсулин (0,4 ± 2,9 кг в группе метформина против 2,0 ± 3,3 кг в группе инсулина; p <0,001). Другие вторичные исходы, включая массу тела при рождении, неонатальные антропометрические параметры и показатели крупности для гестационного возраста (> 90-й перцентиль), также были аналогичными в группах метформина и инсулина. Однако частота тяжелой гипогликемии (<1,6 ммоль / л) была снижена в группе метформина по сравнению с терапией инсулином [32].

Исследование MiG также показало, что пациенты переносят метформин намного лучше, чем инсулин; Когда их спросили, выберут ли они его снова при последующих беременностях, 77% женщин, принимающих метформин, ответили, что они будут, по сравнению с 27% женщин, принимающих инсулин.Побочные эффекты метформина со стороны желудочно-кишечного тракта потребовали от 32 женщин (8,8%) снижения дозы, но только семи (1,9%) пришлось прекратить лечение [32].

В свете результатов исследования MiG, мы провели обсервационное исследование случай-контроль, сравнив исходы беременности у 100 женщин с GDM, получавших исключительно метформин, и у 100 женщин с GDM, получавших исключительно инсулин, с сопоставлением по возрасту, весу и этнической принадлежности [33 ]. Обе группы имели сходные исходные факторы материнского риска. Частота гестационной гипертензии, преэклампсии, индукции родов и частота кесарева сечения были схожими, но, как и в исследовании MiG, среднее увеличение веса матери от включения в исследование было значительно ниже в группе метформина.Исходы беременности у женщин, получавших только метформин, продемонстрировали меньшую частоту недоношенных, неонатальную желтуху и госпитализацию в неонатальное отделение с общим улучшением неонатальной заболеваемости по сравнению с женщинами, получавшими только инсулин. Не было значительных различий в частоте развития макросомии плода между двумя группами женщин [33].

В дополнительном исследовании случай-контроль мы сравнили исходы у 324 женщин с ГСД, получавших метформин, и у 175 женщин с ГСД, которые лечились только с помощью диетических мер и соответствовали возрасту и этнической принадлежности [34].Несмотря на большую непереносимость глюкозы и, следовательно, повышенный риск для матери в группе метформина, доля макросомных младенцев (масса при рождении [BW] центиля> 90-го центиля) и маленьких для гестационного возраста (SGA) (BW <10-го центиля) в этой группе была значительно ниже. чем у женщин, получавших только диету (12,7% против 20%; p <0,05 [макросомия]; 7,7% против 14,3% [SGA] p <0,05) [34].

При сравнении метформина с другими препаратами, уровни гликемии после приема пищи могут быть важны, и следует отметить, что в метаанализе трех рандомизированных контролируемых исследований пациентов с ГСД более низкий уровень глюкозы после приема пищи наблюдался у метформина по сравнению сПациенты, получавшие инсулин, хотя эти различия не достигли статистической значимости [35]. В недавнем систематическом обзоре метформин не увеличивал частоту преждевременных родов или кесарева сечения, а также риск рождения маленьких детей в гестационном возрасте [36]. Тем не менее, метформин был связан с более низким риском появления у детей большого гестационного возраста, неонатальной гипогликемии и поступления в отделения интенсивной терапии новорожденных, а также со снижением показателей гипертензии, вызванной беременностью [36].

В своем последнем руководстве (2015 г.) NICE заявляет, что «предлагает метформин женщинам с гестационным диабетом, если целевые показатели уровня глюкозы в крови не достигаются путем изменения диеты и физических упражнений в течение 1-2 недель.Предложите инсулин вместо метформина женщинам с гестационным диабетом, если метформин противопоказан или неприемлем для женщины ». [1].

4.2. Метформин для женщин с диабетом 2 типа

Хотя данные рандомизированного контролируемого исследования, оценивающие использование метформина у беременных с диабетом 2 типа, в настоящее время отсутствуют, клиницисты хорошо знакомы с клиническим сценарием женщины, диабет которой хорошо контролируется метформином. который присутствует на ранних сроках беременности.В этой ситуации прекращение приема метформина может подвергнуть плод опасности гипергликемии. Обнадеживает, что в двух метаанализах обсервационных исследований не наблюдалось увеличения врожденных пороков развития или неонатальной смертности [37,38]. Напротив, Hellmuth и его коллеги (2000) сообщили об увеличении перинатальной смертности и преэклампсии в ретроспективном исследовании 50 женщин с диабетом 2 типа, принимавших метформин, по сравнению с теми, кто получал сульфонилмочевину или инсулин [39]. Однако женщины, принимавшие метформин, были более страдающими ожирением, чем женщины в других группах лечения, что могло исказить результаты.Совсем недавно Hughes и Rowan (2006) сообщили об отсутствии разницы в исходах для матери и плода у женщин, принимавших метформин, по сравнению с таковыми у женщин, принимавших инсулин, несмотря на то, что группа метформина имела более высокий исходный риск неблагоприятных исходов [40]. В другом наблюдательном исследовании Экпебег и его коллеги проанализировали 379 женщин с диабетом 2 типа, принимавших пероральные препараты в период с 1991 по 2000 год в Южной Африке [41]. Авторы обнаружили высокую перинатальную смертность (125 случаев на 1000 родов) у женщин, получавших пероральные препараты (сульфонилмочевины или сульфонилмочевины плюс метформин), но не только метформин.Напротив, инсулин после приема внутрь или после диеты был связан с низкой перинатальной смертностью [41].

В настоящее время канадское многоцентровое исследование MiTy оценивает возможную пользу добавления метформина к инсулину при диабете 2 типа в первом или втором триместре [42]. Первичный исход — это совокупный неонатальный исход: потеря беременности, преждевременные роды, родовая травма, умеренный / тяжелый респираторный дистресс, неонатальная гипогликемия или пребывание в отделении интенсивной терапии новорожденных более 24 часов.В испытании планируется набрать 500 участников [42].

NICE (2015) рекомендует женщинам с ранее существовавшим диабетом 2 типа получать метформин в качестве дополнения или альтернативы инсулину в период до зачатия и во время беременности, когда вероятная польза от улучшения контроля уровня глюкозы перевешивает потенциальный вред [1]. По мере расширения доказательной базы для лечения этот баланс будет более четко определен.

4.3. Метформин для женщин с СПКЯ

Появляется все больше доказательств того, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность играют центральную роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [43].Женщины с СПКЯ более инсулинорезистентны, чем женщины того же веса с нормальными яичниками [44]. Ожирение в сочетании с СПКЯ снижает вероятность зачатия и ответа на лечение бесплодия, а также увеличивает риск выкидыша и ГСД [45].

Метформин занимает прочное место в лечении СПКЯ и используется для индукции овуляции, снижения частоты выкидышей, предотвращения задержки роста плода и улучшения метаболических ассоциаций, таких как непереносимость глюкозы [46]. Поскольку метформин можно использовать до зачатия, обнадеживает отсутствие доказательств его тератогенности.Мета-анализ воздействия метформина в первом триместре у 351 женщины не выявил увеличения врожденных дефектов [16].

Доказательная база для использования метформина при СПКЯ в основном получена из исследований методом случай-контроль со случайными противоречивыми результатами. Исключением является рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором 257 женщин с СПКЯ получали метформин (500 мг два раза в день с увеличением до 1000 мг два раза в день) или плацебо с первого триместра до родов [47]. Исследователи не обнаружили разницы в первичном исходе — преэклампсии, GDM и преждевременных родах [47].

Метформин может потребоваться начать до беременности и назначать в более высоких дозах для уменьшения осложнений, связанных с беременностью. Так, Де Лео и его коллеги (2011) в проспективном исследовании 98 женщин с СПКЯ, которым метформин (1700–3000 мг / день) начинали до зачатия и продолжали до 37 недель беременности, сообщили о значительном сокращении осложнений беременности, таких как как гестационный диабет и гестационная гипертензия по сравнению со 110 беременными контрольной группой [48]. Снижение преэклампсии не было статистически значимым, а средние неонатальные баллы по шкале Апгар, вес и длина тела были аналогичными.между двумя группами [48]. Уменьшение количества осложнений, связанных с беременностью, также было продемонстрировано Khattab et al. (2011), которые сравнили 200 женщин с СПКЯ без диабета, которые забеременели на метформине и продолжали его (1000–2000 мг / день) на протяжении всей беременности, со 160 женщинами, которые забеременели аналогичным образом на метформине, но прекратили его, когда оказались беременными [49]. Исследователи обнаружили статистически значимое снижение преэклампсии (OR: 0,35, 95% CI: 0,13–0,94) и GDM (OR: 0,17, 95% CI: 0.07–0,37) у тех, кто продолжал прием метформина [49]. В другом исследовании продолжение приема метформина на протяжении всей беременности привело к снижению показателей задержки роста плода, ГСД, преждевременных родов и увеличения числа живорождений [50]. О врожденных аномалиях, внутриутробной смерти или мертворождении не сообщалось.

Метформин может также уменьшить потери на ранних сроках беременности. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих методы индукции овуляции, пришел к выводу, что кломифен плюс метформин более эффективен, чем кломифен в отдельности, в отношении овуляции и беременности [51].

4.4. Возможное влияние на детей после воздействия метформина в утробе матери

Может ли использование метформина во время беременности оказывать долгосрочное благоприятное, нейтральное или пагубное воздействие на потомство? В настоящее время однозначного ответа дать нельзя. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие гипергликемии диабета представляет собой повышенный риск детского ожирения и диабета в более позднем возрасте, сверх любого риска, связанного с генетическими факторами [52,53]. Эти младенцы инсулинорезистентны [54].Таким образом, можно предположить, что резистентность к инсулину, возникающая в результате эпигенетических изменений и программирования плода, может быть обращена метформином.

Намек на то, что это действительно может быть так, был получен при последующем наблюдении за младенцами женщин в исследовании МиГ, обследованных в возрасте 2 лет [25]. Младенцы, подвергавшиеся воздействию метформина, имели увеличенное количество подкожного жира по оценке подлопаточных складок и складок двуглавой мышцы по сравнению с детьми, не подвергавшимися воздействию метформина, в то время как общий жир тела был аналогичным. Исследователи МиГ предположили, что это означает более здоровое распределение жира [25].Если бы действительно, у этих детей было меньше висцерального жира, можно было бы ожидать, что они будут более чувствительны к инсулину.

Совершенно очевидно, что необходимы более длительные исследования. Восьмилетнее наблюдение за 12 детьми матерей с СПКЯ, получавших метформин во время беременности, показало повышение уровня глюкозы натощак, систолическое артериальное давление и более низкий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) по сравнению с плацебо [55]. Значение этих результатов неясно из-за небольшого числа.

Недавно исследователи МиГ сообщили о составе тела и метаболических исходах в возрасте 7 лет (109/181 ребенок в Аделаиде) и 9 лет (99/396 детей в Окленде) [56].К 7 годам различий в показателях потомства не было.

В 9 лет у детей, получавших метформин, увеличился вес, окружность рук и талии, талия: рост ( p <0,05), индекс массы тела, кожная складка трицепса ( p : 0,05), жировая и безжировая масса DEXA. ( стр. : 0,07) [56]. Процентное содержание жира в организме было одинаковым по DEXA и биоупротивлению. Висцеральная жировая ткань и жир печени были подобны по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Метаболические маркеры, включая HbA1c, глюкозу натощак, липиды натощак, адипонектин и лептин, были одинаковыми.Значение этих результатов с точки зрения долгосрочного сердечно-сосудистого риска неясно.

Важно отметить, что влияние диабета во время беременности на детское ожирение может проявиться только в возрасте 6–9 лет [57]. Планируемое наблюдение за потомством в исследованиях EMPOWaR и MOP может пролить больше света, поскольку в этих исследованиях сравнивали метформин с плацебо, а не с инсулином. В исследовании MiTy Kids будут оцениваться дети от матерей с диабетом 2 типа, получающих метформин в дополнение к инсулину.

5. Резюме

Метформин при беременности не усиливает врожденных аномалий и обычно хорошо переносится. Серьезные побочные эффекты очень редки. При ГСД, поскольку он снижает прибавку в весе матери по сравнению с инсулином, метформин теперь является предпочтительным вариантом, если целевые показатели глюкозы не достигаются диетическими мерами. Это особенно актуально для растущего числа женщин, страдающих ожирением. Его можно безопасно добавлять к инсулину женщинам, которым не хватает одного инсулина, и он позволяет использовать более низкие дозы инсулина.

Для женщин с диабетом 2 типа во время беременности риски значительно выше, чем при ГСД. Доказательная база для принятия решений более ограничена, но из-за отсутствия доказательств в пользу инсулина прием метформина следует продолжать женщинам, уже принимавшим его. Если целевые показатели глюкозы не достигнуты, может потребоваться добавление инсулина. Мы с интересом ждем результатов продолжающегося испытания MiTy.

Метформин, принимаемый до беременности и продолжающийся до доношения у женщин с СПКЯ, имеет преимущества как для матери (снижение ГСД, гестационная гипертензия, преждевременные роды), так и для развивающегося плода (снижение потери беременности на ранних сроках, задержка роста плода).

В настоящее время мы не рекомендуем метформин беременным женщинам с ожирением, не страдающим диабетом. Мы не знаем, было бы эффективным использование метформина до зачатия в больших дозах для снижения центилей массы тела при рождении. Снижение преэклампсии, наблюдаемое в исследовании MOP, интригует и требует дальнейшего изучения.

Вопрос, на который в основном нет ответа, — это долгосрочное влияние внутриутробного воздействия метформина на развитие детей. Результаты MiG TOFU через 9 лет можно интерпретировать как показывающие нейтральный эффект, поскольку телесный жир, висцеральная жировая ткань и жир печени были схожими в группах метформина и инсулина.И наоборот, неожиданное открытие повышенного индекса массы тела у потомков метформина может указывать на повышенный риск детского ожирения. Однако низкая частота последующих наблюдений затрудняет интерпретацию результатов. Текущие долгосрочные исследования с последующим наблюдением, в том числе с участием потомков матерей, участвовавших в исследованиях ожирения, помогут ответить на эту текущую неопределенность.

Эффекты применения метформина у беременных с синдромом поликистозных яичников

Резюме

Показано, что использование метформина на протяжении всей беременности у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) снижает частоту выкидышей на ранних сроках, преждевременных родов и предотвращает развитие плода. ограничение роста.Было показано, что метформин оказывает обнадеживающее воздействие на некоторые метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников, такие как чувствительность к инсулину, концентрация глюкозы в плазме и липидный профиль, и поскольку женщины с СПКЯ чаще, чем здоровые женщины, страдают от связанных с беременностью проблем, таких как раннее прерывание беременности. , гестационный сахарный диабет и гипертонические состояния во время беременности, использование метформина у этих пациенток на протяжении всей беременности может иметь положительное влияние на потерю беременности на ранних сроках и развитие гестационного диабета.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Метформин, СПКЯ, беременность

ВВЕДЕНИЕ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ вызывает симптомы примерно у 5-10% женщин репродуктивного возраста (от 12 до 45 лет) и считается одной из основных причин недостаточной фертильности у женщин. [1,2] СПКЯ — это заболевание, при котором существует это дисбаланс женских половых гормонов, то есть повышенный уровень тестостерона, DHEA-S, андростендиона, пролактина и ЛГ наряду с нормальным, высоким или низким уровнем эстрогена.Согласно Роттердамским критериям [3] диагноз СПКЯ может быть поставлен у женщины, если у нее есть 2 из следующих 3 проявлений: нерегулярная овуляция или ее отсутствие, повышенный уровень андрогенных гормонов и / или увеличенные яичники, содержащие не менее 12 фолликулов. каждый. Перед установлением диагноза СПКЯ необходимо исключить другие состояния с аналогичными признаками, такие как опухоли, секретирующие андрогены или синдром Кушинга. Противоречия в продолжении терапии метформином в течение беременности, у женщин, которые задуманы после лечения СПКЯ, остается спорным вопросом до настоящего времени.Эта литература дает представление о проблеме.

Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе очень распространены у женщин с СПКЯ, особенно у женщин с индексом массы тела (ИМТ)> 30 [4,5], но инсулинорезистентность может возникать у худых женщин с СПКЯ. Действие инсулина в яичниках опосредуется рецептором инсулина, а не рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGF) типа 1, который связывает IGF-I с высоким сродством и инсулин с низким сродством. Было показано, что гиперинсулинемия увеличивает выработку андрогенов яичниками и, следовательно, может играть центральную роль в патогенезе СПКЯ.[6]

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном с участием 257 беременных женщин с СПКЯ в возрасте от 18 до 42 лет, которые получали метформин или плацебо с первого триместра до родов, не удалось продемонстрировать снижение числа связанных с беременностью осложнений, таких как гестационный диабет, преэклампсия и преждевременные роды, в группе метформина [7]. Напротив, проспективное исследование, проведенное на 98 беременных женщинах с СПКЯ, получавших метформин (1700-3000 мг / день) до зачатия и до 37 недель беременности, vs.110 нормальных беременных контрольной группы показали значительное снижение осложнений беременности, таких как гестационный диабет и гестационная гипертензия, но незначительное снижение заболеваемости преэклампсией при сопоставимых средних неонатальных оценках по шкале Апгар, весе и длине тела между двумя группами [8].

Было показано, что метформин оказывает обнадеживающее воздействие на некоторые метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников, такие как чувствительность к инсулину, концентрация глюкозы в плазме и липидный профиль, и поскольку женщины с СПКЯ чаще, чем здоровые женщины, страдают от связанных с беременностью проблем, таких как потеря беременности на ранних сроках, гестационный сахарный диабет и гипертонические состояния во время беременности, использование метформина у этих пациенток на протяжении всей беременности может иметь положительное влияние на потерю беременности на ранних сроках и развитие гестационного диабета.Однако имеется мало доказательств его положительного влияния на гипертонические осложнения во время беременности. [9] В 3-летнем исследовании случай-контроль, проведенном с участием 197 беременных женщин с СПКЯ (подтвержденных критериями Роттердама), в которых участвовали женщины, которые продолжали прием метформина на протяжении всей беременности, а в контрольной группе были женщины, прекратившие прием метформина после первого триместра, был сделан вывод, что по сравнению с контрольной группой, в исследуемой группе наблюдалось значительное сокращение случаев потери беременности на ранних сроках. [10,11] Помимо снижения частоты выкидышей, продолжение использования метформина на протяжении всей беременности было полезным для предотвращения задержки роста плода.Его использование во время беременности лишено каких-либо побочных эффектов для новорожденных, что продемонстрировано исследованием случай-контроль, измеряющим исходы беременности, проведенным на 137 женщинах с СПКЯ (Роттердамские критерии), в которых было 3 группы. Исследование показало, что в группе, которая продолжала прием метформина на протяжении всей беременности, снизилась частота задержки роста плода, преждевременных родов и увеличилась частота живорождений. Также не было зарегистрировано врожденных аномалий, внутриутробных смертей или мертворождений у испытуемых, что позволяет предположить, что использование метформина не связано с тератогенностью.Помимо вышеизложенного, в группе, которая продолжала прием метформина на протяжении всей беременности, снизилась частота выкидышей на ранних сроках и гестационного диабета [12].

Продолжение использования метформина в течение первого триместра у 66 беременных с СПКЯ продемонстрировало более низкий процент маленьких (<10 ^th центилей) и больших (> 90 ^th центилей) для детей гестационного возраста по сравнению с 66 контрольных групп здоровых женщин без СПКЯ, не принимавших метформин.Неонатальная гипогликемия также реже регистрировалась в группе метформина, и меньшему количеству детей требовалась внутривенная терапия глюкозой. [13] Метформин выделяется с грудным молоком, но секретируемое количество клинически незначительно, и не сообщалось о побочных эффектах на грудных младенцев, матери которых принимали метформин. [14] Исследование, в котором измеряли рост, моторно-социальное развитие и болезни у 61 грудного ребенка (21 мальчик и 40 девочек) и 50 детей, вскармливаемых искусственными смесями (19 мужчин и 31 женщина), рожденных от 92 матерей с СПКЯ, принимавших метформин (в среднем 2 .55 г / день) на протяжении беременности и кормления грудью, сообщили, что ни у одного из детей не было задержки ни в росте, ни в основных этапах развития [15].

У пациентов существует важная связь между ненормальным тестом на толерантность к глюкозе и историей повторных самопроизвольных абортов. Поскольку женщины с СПКЯ более склонны, чем более здоровые женщины, иметь аномальный тест на толерантность к глюкозе во время беременности, у этих женщин также может быть повышенный риск самопроизвольных абортов в первом триместре.Проспективное клиническое контролируемое исследование пришло к выводу, что использование метформина у беременных пациенток с аномальным тестом на толерантность к глюкозе и с историей повторяющихся самопроизвольных абортов эффективно снижает шансы на аборт в первом триместре с улучшенными шансами на успешную беременность [16]. Другими причинами выкидышей у женщин с СПКЯ являются повышенные уровни андрогенов и лютеинизирующего гормона. [17,18] Метформин с его благоприятным действием на уровни андрогенов и ЛГ может быть полезен для снижения частоты выкидышей на ранних сроках, если его применять до зачатия и продолжать до зачатия. беременность.[19] Его изменение уровней ЛГ очевидно в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном с участием 32 женщин с СПКЯ с высокими значениями ЛГ до лечения и 32 женщин с нормальным циклом, которые были набраны для приема метформина (850 мг 2 раза в день) или плацебо для средняя продолжительность 40 дней. На фоне терапии метформином наблюдалось значительное снижение значений ЛГ у женщин с СПКЯ до нормального исходного уровня, в то время как уровни ФСГ и ТТГ оставались нормальными. У этих женщин также было отмечено снижение уровня пролактина по сравнению с их предыдущими высокими уровнями до лечения, что демонстрирует влияние метформина на гипофиз.[20] В отличие от результатов вышеупомянутого исследования, метаанализ 17 рандомизированных контролируемых исследований показал, что прием метформина до зачатия не снижает риск аборта у женщин с СПКЯ. [21]

Женщины с поликистозом яичников более инсулинорезистентны, чем женщины того же веса с нормальными яичниками. Инсулинорезистентность наблюдается у 10-15% стройных и 20-40% полных женщин с СПКЯ, а женщины с СПКЯ имеют повышенный риск развития диабета 2 типа [22]. Ожирение оказывает серьезное негативное влияние на вероятность здоровой беременности.Ожирение может отрицательно влиять на шансы зачатия, реакцию на лечение бесплодия, а также увеличивать риск выкидышей и врожденных аномалий наряду с повышением риска осложнений, связанных с беременностью. Даже умеренная потеря веса (5–10% массы тела) до беременности с использованием или без использования метформина показала себя достаточной для улучшения метаболических маркеров. [23]

Метформин, применяемый на протяжении всей беременности у женщин с СПКЯ, может снизить заболеваемость гестационным диабетом в 9 раз.[24] Его использование во время беременности у женщин с СПКЯ способствует первичной и вторичной профилактике гестационного диабета. [25] Снижение заболеваемости гестационным сахарным диабетом объясняется метаболическим, эндокринным, сосудистым и противовоспалительным действием метформина. Эти эффекты метформина были продемонстрированы в проспективном когортном исследовании, в котором участвовали 360 пациентов с СПКЯ, не страдающих диабетом, которые забеременели во время приема метформина с помощью различных методов лечения. В исследуемую группу вошли 200 женщин, которые продолжали прием метформина (1000–2000 мг / сут) на протяжении всей беременности, в то время как контрольная группа из 160 женщин прекратила прием метформина.Результаты исследования показали, что женщины, продолжавшие прием метформина, продемонстрировали статистически значимое предотвращение или снижение частоты гестационного сахарного диабета [26].

Из других исследований, которые проводились на пациентах с гестационным диабетом, одно исследование сахарного диабета представляло собой случай-контролируемое исследование, проведенное на 100 женщинах с GDM, которые лечились исключительно метформином, по сравнению со 100 женщинами с GDM, получавшими исключительно инсулин, соответствующий возраст, вес и этническая принадлежность, показали схожие исходные факторы риска для матери в обеих группах и схожую частоту гестационной гипертензии, преэклампсии, индукции родов и частоты кесарева сечения, но значительно большее среднее увеличение веса матери от регистрации до срока в инсулине группа.Исходы беременности у женщин, получавших только метформин, продемонстрировали меньшую частоту недоношенных, неонатальную желтуху и госпитализацию в неонатальное отделение с общим улучшением неонатальной заболеваемости по сравнению с женщинами, получавшими только инсулин. Не было значительной разницы в частоте развития макросомии плода между двумя группами женщин. [27] Интересно, что недавнее рандомизированное контролируемое исследование, проведенное на 100 женщинах с ГСД, которые не достигли эугликемии с помощью диеты, были рандомизированы для получения терапии инсулином или пероральным метформином, к выводу, что метформин лучше подходит, чем инсулин, для предотвращения макросомии плода, особенно у худых или худых. у женщин с умеренным избыточным весом, у которых на поздних сроках гестации развился ГСД, инсулин был предпочтительной терапией для женщин со значительным ожирением, высоким уровнем глюкозы в крови натощак и ранней потребностью в фармакологическом лечении.[28]

Благоприятные эффекты метформина у женщин с СПКЯ также включают потерю веса у женщин с ожирением со значительными изменениями соотношения талии и бедер, нормализацию аномального соотношения ЛГ / ФСГ и нарушение толерантности к глюкозе, а также значительное снижение уровня инсулина. сопротивление. Кроме того, использование метформина имеет относительно низкую стоимость и меньшие риски по сравнению с теми, которые связаны с хирургическим вмешательством. [29–31]

Редкий, но серьезный побочный эффект, зарегистрированный в течение 3 недель после имитации терапии метформином, представляет собой смешанный (гепатоцеллюлярный эффект). холестатический) тип поражения печени с повышенным уровнем АСТ, АЛТ, ЩФ и билирубина.[32–34] Однако немедленное прекращение приема метформина продемонстрировало улучшение симптомов и возвращение ферментов печени к нормальному исходному значению в течение 3 недель. Следовательно, рекомендуется контролировать тесты функции печени у пациентов, получающих терапию метформином.

Безопасно ли использовать метформин во время беременности?

ОТЗЫВ ПРОДЛЕННОГО ВЫПУСКА МЕТФОРМИНА

В мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендовало некоторым производителям метформина с расширенным высвобождением удалить некоторые из своих таблеток из США.С. рынок. Это связано с тем, что в некоторых таблетках метформина с пролонгированным высвобождением был обнаружен неприемлемый уровень вероятного канцерогена (вызывающего рак агента). Если вы в настоящее время принимаете этот препарат, позвоните своему врачу. Они посоветуют, следует ли вам продолжать принимать лекарства или вам нужен новый рецепт.

Метформин — широко используемый препарат для лечения диабета 2 типа. Считается, что это эффективный вариант лечения многих людей с диабетом, но безопасен ли он для беременных?

Метформин — препарат, снижающий уровень сахара в крови.Считается одним из лучших препаратов первой линии для лечения диабета 2 типа.

В обзоре, опубликованном на сайте Diabetology & Metabolic Syndrome , отмечается, что метформин помогает снизить уровень сахара в крови, укрепляет эндокринную систему, улучшает инсулинорезистентность и уменьшает распределение жира в организме.

Прежде чем принимать какие-либо лекарства, в том числе метформин, беременная женщина должна быть абсолютно уверена, что эти препараты не повлияют на нее или ее ребенка.

Поделиться на Pinterest Женщины с диабетом 2 типа, которые уже принимают метформин, могут быть обеспокоены его действием во время беременности.

Некоторые люди обеспокоены использованием метформина во время и после беременности, поскольку он проникает через плаценту. Это означает, что когда беременная женщина принимает метформин, ее ребенок тоже.

Тем не менее, результаты нескольких проведенных на данный момент исследований воздействия метформина во время беременности были положительными.

Обзор 2014 года, опубликованный в Обновление репродукции человека , показал, что препарат не вызывает врожденных дефектов, осложнений или заболеваний.

Однако исследователи отметили, что необходимо провести более масштабные исследования, чтобы сделать это свидетельство более убедительным.

Метформин и гестационный диабет

В отдельном обзоре, опубликованном в Обновление репродукции человека , отмечалось, что женщины, принимавшие метформин для лечения гестационного диабета (диабета во время беременности), набирали меньше веса, чем женщины, принимавшие инсулин.

Последующее двухлетнее исследование показало, что у детей, рожденных женщинами, получавшими метформин, было меньше жира вокруг органов, что могло сделать их менее предрасположенными к инсулинорезистентности в более позднем возрасте.

Это может означать, что дети, подвергшиеся воздействию метформина в молодом возрасте, могут получить долгосрочные выгоды. На данном этапе это только гипотеза, и для того, чтобы что-либо было определенным, необходимо провести долгосрочные исследования.

Метформин обычно используется для лечения СПКЯ или синдрома поликистозных яичников. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Journal of Human Reproductive Sciences , женщины с СПКЯ, особенно с избыточным весом, склонны к инсулинорезистентности.

СПКЯ может вызвать задержку менструации и нечастую овуляцию, что может привести к бесплодию или трудностям с зачатием.

Метформин используется для снижения уровня инсулина путем регулирования уровня сахара в крови. Он также помогает регулировать менструацию и овуляцию. Метформин может снизить риск диабета 2 типа или помочь справиться с симптомами у тех женщин, у которых уже есть это заболевание.

Поскольку метформин помогает облегчить симптомы СПКЯ, многим женщинам легче зачать ребенка при приеме этого препарата.

Уменьшение проблем с беременностью

Согласно обзору, опубликованному на Метаболизм: клинические и экспериментальные , женщины с СПКЯ или гестационным диабетом, принимающие метформин, по-видимому, имеют более низкие показатели раннего выкидыша, преждевременных родов и нездоровой массы плода. по сравнению с теми, кто использует инсулин.

Исследователи отметили, что организм воспринимает метформин лучше, чем инсулин. Они также отметили, что метформин не вызывает задержки в развитии, гибели плода в матке и не оказывает какого-либо беспокоящего воздействия на эмбрион или плод во время беременности. Это многообещающая новость с точки зрения безопасности препарата.

При правильном использовании риски и побочные эффекты метформина относительно низкие. Однако некоторые люди действительно испытывают легкие побочные эффекты. Наиболее частые побочные эффекты метформина:

У беременных женщин эти симптомы могут усиливать чувство утренней тошноты.Важно принимать самую низкую эффективную дозу, чтобы уменьшить или предотвратить побочные эффекты метформина.

Метформин также может слишком сильно снижать уровень сахара в крови, вызывая гипогликемию. Симптомы гипогликемии включают:

• слабость и утомляемость
• головная боль
• спутанность сознания, сонливость или головокружение
• раздражение
• учащенное сердцебиение, дрожь, чувство нервозности
• голод
• 9030 серьезное потоотделение или озноб осложнения, такие как лактоацидоз, когда молочная кислота накапливается в тканях, также возможны при приеме метформина.Лактоацидоз вызывается проблемами с обменом веществ, и симптомы включают:
  • сильные боли в животе
  • тошноту и рвоту
  • нерегулярный пульс
  • головокружение, слабость или ощущение легкого головокружения
  • усталость или крайнюю усталость
  • затрудненное дыхание
  • мышечные боли
  • проблемы со сном или недостаточный сон

  Если человек чувствует, что у него есть какие-либо серьезные симптомы или признаки лактоацидоза, ему следует немедленно связаться с бригадой скорой медицинской помощи.

  Дозировка метформина для людей с диабетом 2 типа варьируется от человека к человеку. Он основан на их истории болезни, уровне чувствительности к инсулину и чувствительности к побочным эффектам.

  Поделиться на Pinterest Доза метформина варьируется в зависимости от человека. Женщинам следует поговорить со своим врачом, если они опасаются принимать слишком много или слишком мало препарата.

  Беременным женщинам, принимающим инсулин при диабете 2 типа, также может быть назначен метформин для облегчения симптомов, которые развиваются во время беременности.

  Дозировка для женщин с СПКЯ также зависит от их реакции на лекарство. Если побочные эффекты не поддаются лечению, врачи часто пытаются снизить дозу или искать другие варианты.

  Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, врачи назначают пациенту очень низкие дозы и постепенно увеличивают их, пока симптомы не исчезнут. Считается, что при правильном применении препарат имеет высокий профиль безопасности.

  Альтернативы метформину

  Беременным женщинам с гестационным диабетом или диабетом 2 типа обычно дают метформин во время беременности.

  Если у них есть побочная реакция на препарат, изменения в их желудочно-кишечной системе или они просто не хотят его принимать, есть другие варианты. Наиболее распространенной альтернативой метформину является лечение только инсулином, который помогает стабилизировать уровень сахара в крови.

  Перспективы приема метформина во время беременности

  Все текущие исследования указывают на то, что метформин имеет низкий риск осложнений во время беременности, хотя дальнейшие клинические испытания все еще требуются.

  Некоторые исследования показывают, что метформин может быть полезен даже беременным женщинам и их детям при правильном приеме.

  Дозировка любых лекарств должна тщательно контролироваться врачом, но в настоящее время риск для беременных женщин и их детей на всех стадиях развития невелик.

  Откройте для себя больше ресурсов для жизни с диабетом 2 типа, загрузив бесплатное приложение T2D Healthline. Это приложение обеспечивает доступ к экспертному контенту по диабету 2 типа, а также поддержку со стороны сверстников через беседы один на один и живые групповые обсуждения.Загрузите приложение для iPhone или Android.

  Использование метформина во время беременности может привести к увеличению веса у потомства.

  Тронхейм, Норвегия — Метформин при использовании во время беременности, по-видимому, проникает через плаценту и влияет на плод, повышая риск ожирения или избыточного веса ребенка.

  Это согласно неожиданному исследованию, опубликованному в журнале The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , в котором указывается, что все большее число беременных женщин принимают метформин для лечения гестационного диабета или синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).Согласно справочной информации, содержащейся в статье, только СПКЯ поражает до 10% женщин детородного возраста.

  «Наши результаты показывают, что потомки женщин, которые принимали метформин для лечения СПКЯ во время беременности, с большей вероятностью соответствуют критериям ожирения или избыточного веса, чем дети, матери которых получали плацебо во время беременности», — отметил первый автор Лив Гуро Энген Ханем, доктор медицинских наук, Норвежского университета науки и технологий в Тронхейме, Норвегия. «Результаты были неожиданными, так как недавние ограниченные исследования в этой области показали, что метформин оказывает защитное действие на метаболическое здоровье детей.”

  В исследовании приняли участие 292 ребенка, родители которых участвовали в двух предыдущих рандомизированных клинических исследованиях. В предыдущих исследованиях беременные с СПКЯ принимали метформин или плацебо во время беременности.

  Исследователи обнаружили, что к 4 годам дети, чьи матери были рандомизированы для приема метформина во время беременности, имели тенденцию весить больше, чем дети, матери которых получали плацебо. Влияние метформина на массу тела при рождении не проявлялось до тех пор, пока дети не достигли возраста 6 месяцев, а к 4 годам дети в группе метформина имели более высокие показатели ИМТ и с большей вероятностью соответствовали критериям ожирения или избыточной массы тела, чем дети. в группе плацебо.

  «Несколько исследований изучали долгосрочное здоровье детей, рожденных женщинами с СПКЯ, принимавшими метформин», — сказал Ханем. «Наши результаты показывают, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить его влияние на детей, подвергшихся воздействию в утробе матери».

  «Щелкните здесь, чтобы вернуться к еженедельным новостям.

  Воздействие метформина в первом триместре беременности и риск всех или отдельных врожденных аномалий: поисковое исследование «случай-контроль»

  Мы провели поисковое исследование «случай-контроль» с использованием некорректных контролей с использованием центральной базы данных EUROmediCAT.Использование искаженных средств контроля было первоначально предложено для эпидемиологии врожденных дефектов в качестве метода контроля систематической ошибки воспоминаний матери (вставка 1) .3638 Он используется в EUROmediCAT для контроля источника данных о воздействии лекарств, а также потому, что данные о не искаженных средствах контроля являются не доступен.39

  Вставка 1

  Исследования случай-контроль с использованием искаженных элементов управления

  В исследовании случай-контроль группа пациентов, у которых есть интересующее заболевание (случаи), и группа, у которых заболевание не было (контрольные), являются выбирается, и сравнивается пропорция с интересующей экспозицией в каждой группе.32

  В исследовании «случай-контроль» с использованием уродливых контролей, обычно используемых для исследований врожденных аномалий 33, выбирают группу детей с конкретной интересующей врожденной аномалией (случаи) и группу с различными врожденными аномалиями (контроль). Этот дизайн особенно подходит для исследования специфичности связи между конкретными пороками развития и специфическими воздействиями, а не общего риска пороков развития34.

  Изначально были предложены исследования случай-контроль с использованием уродливых контролей для преодоления материнской «систематической ошибки воспоминаний».”35 Хотя это не проблема для данных EUROmediCAT о воздействии лекарств, которые в основном собираются из проспективных медицинских записей / записей о беременности и родам, это также полезный дизайн, когда сопоставимые данные по неискаженным контрольным препаратам недоступны.

  Основным потенциальным недостатком использования уродливых контролей является «ошибка неспецифичности тератогена». 3637 Именно здесь тератоген вызывает множество различных пороков развития, некоторые из которых включены в контрольную группу, что приводит к недооценке риска. Этого можно избежать, исключив из контроля любые пороки развития, ранее связанные в литературе с рассматриваемым воздействием, и включив широкий спектр пороков развития в контрольную группу, поскольку ни один из известных тератогенов не увеличивает риск всех пороков развития в такой же степени.36 Дополнительный подход заключается в определении контрольной группы генетических синдромов, которые не могут быть вызваны тератогенами окружающей среды, но поскольку их количество невелико, это снижает статистическую мощность.

  ВОЗВРАТ К ТЕКСТУ

  Прием метформина во время беременности

  Метформин — это лекарство, которое часто назначают не по назначению для лечения СПКЯ и регулирования овуляции. Он относится к классу препаратов, улучшающих реакцию клеток на инсулин и регулирующих уровень сахара в крови. Рецепт не по прямому назначению означает, что U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило использование лекарства специально для этого состояния. В этом случае метформин был одобрен для лечения диабета, но не специально для лечения СПКЯ.

  Андерсен Росс / Getty Images

  Как работает метформин

  Поскольку многие женщины с СПКЯ также имеют инсулинорезистентность и диабет, считается, что лечение инсулиновой дисфункции может повлиять на другие гормональные нарушения, связанные с этим заболеванием.Хотя исследователи не уверены в точном механизме, есть некоторые свидетельства, подтверждающие эту теорию.

  Некоторые исследования показали, что женщины, которые принимают комбинацию метформина и кломида (препарат, который используется для индукции овуляции у ановуляторных женщин), лучше реагируют на режим приема лекарств, чем те, кто принимает только кломид. Некоторые женщины с СПКЯ, особенно Те, кто устойчив к инсулину, также могут видеть более регулярные периоды после приема метформина.

  Дозировка

  Типичные дозы от 1500 миллиграммов (мг) до 2000 мг в день являются типичными, в зависимости от инсулинорезистентности женщины и риска побочных эффектов.Многие женщины, принимающие метформин, сообщают о расстройстве желудка, тошноте и диарее, особенно при приеме более высоких доз.

  Ваш врач может порекомендовать медленно увеличивать дозировку, а не начинать с рекомендуемой дозы с самого начала, чтобы повысить переносимость препарата. Другие врачи рекомендуют форму с пролонгированным высвобождением, что означает, что небольшое количество лекарства выпускается в течение дня, а не все сразу, как в случае таблеток с обычным высвобождением.

  Важно принимать лекарства точно в соответствии с предписаниями и сообщать своему врачу, если вы испытываете какие-либо побочные эффекты.

  28 мая 2020 г .: FDA потребовало, чтобы производители определенных формулировок метформина добровольно сняли продукт с рынка после того, как агентство выявило недопустимые уровни N-нитрозодиметиламина (NDMA). Пациенты должны продолжать прием метформина в соответствии с предписаниями до тех пор, пока их лечащий врач не сможет назначить альтернативное лечение, если это применимо. Прекращение приема метформина без замены может представлять серьезный риск для здоровья пациентов с диабетом 2 типа.

  Ранняя потеря беременности

  Помимо трудностей с беременностью, женщины с СПКЯ могут быть подвержены риску потери беременности. Это связано с дисбалансом гормонов и повышенным уровнем инсулина.

  Несколько исследований показали, что у женщин с СПКЯ, принимающих метформин, частота невынашивания беременности значительно ниже, чем у женщин, не принимавших метформин.

  Гестационный диабет

  К сожалению, женщины с СПКЯ подвержены более высокому риску развития гестационного диабета (диабета во время беременности).Исследования подтверждают использование метформина для снижения риска гестационного диабета у женщин с СПКЯ.

  Безопасность на ранних сроках беременности

  Зная, что препарат действительно может защитить вас от выкидыша, следующий вопрос часто касается безопасности. Исследования обнадеживают: до сих пор метформин не был связан с какими-либо серьезными врожденными дефектами или пороками развития плода при приеме в течение первого триместра.

  Согласно исследованию, опубликованному в Human Reproduction , дети, рожденные от матерей, принимавших метформин, не имели различий в массе тела при рождении, длине тела, росте или моторно-социальном развитии в течение первых 18 месяцев жизни по сравнению с нормальным U.С. Младенческое население.

  Если вы планируете забеременеть во время приема метформина, обязательно поговорите со своим врачом заранее о том, что они хотят от вас делать после получения положительного результата теста на беременность. Несмотря на то, что метформин относится к категории B, а это означает, что он относительно безопасен во время беременности, лучше всего проконсультироваться с врачом и следовать его инструкциям. Имейте в виду, что каждый врач индивидуален и имеет собственное мнение о том, что подходит вам и вашему ребенку.

  Метформин у беременных женщин с ожирением и недиабетом — Просмотр полного текста

  В отчете «Конфиденциальное исследование здоровья матери и ребенка» (CEMACH) (2007) ожирение во время беременности было определено как серьезный риск для здоровья матери и ребенка:

  • 35% умерших женщин страдали ожирением
  • 30% мертворожденных или умерших новорожденных матерей страдали ожирением

  Ожирение увеличивает риск выкидышей, GDM, гипертонии, вызванной беременностью / ПЭТ, кесарева сечения, тромбоза глубоких вен, послеродового сепсиса и младенцев с LGA.Расходы на дородовое наблюдение увеличиваются в 5 раз. Результаты различных исследований показали, что ограниченное увеличение веса или его отсутствие во время беременности у полных женщин приводит к более благоприятным исходам беременности. Повышая чувствительность к инсулину и увеличивая высвобождение GLP-1, метформин способствует снижению веса примерно на 5,8% без серьезных побочных эффектов.

  Целью данного исследования является проверка гипотезы о том, что ведение беременных женщин с ожирением, не страдающих диабетом, с помощью стандартизированного образа жизни (диета и физическая активность) плюс метформин приведет к улучшению материнских и перинатальных исходов по сравнению с одним вмешательством в образ жизни.

  Исследование также будет стремиться определить, улучшит ли метформин распределение жира в организме, измеряемое с помощью биоимпеданса во время беременности, с особым акцентом на метаболически активный висцеральный жир.

  Генетические исследования будут изучать, различаются ли пациенты с полиморфизмом гена-кандидата, гена FTO, по своей реакции на метформин и связано ли это с благоприятным исходом беременности.

  Это рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Предполагая мощность 90%, уровень значимости 5% и двустороннее тестирование, мы наберем 425 субъектов на каждую группу исследования. Это позволит выявить разницу в среднем центиле (z-балл) в 0,21 стандартного отклонения.

  Все женщины будут проходить пероральный тест на толерантность к глюкозе при бронировании и через 28 недель; те, у кого обнаружен GDM на 28 неделе, начнут домашнее наблюдение за уровнем глюкозы и получат метформин, если значения глюкозы выйдут за пределы целевого диапазона.

  Первичным результатом будет центиль массы тела при рождении (z-оценка).Вторичные исходы включают материнские и неонатальные исходы, баллы по составу тела, удовлетворенность пациентов и развитие ребенка через 2 года. Будет исследована связь между вариантами гена FTO и исходами беременности. При необходимости будут использоваться параметрические и непараметрические тесты.

  Это многоцентровое исследование, которое будет проведено в 7 центрах Великобритании в течение 3 лет для достижения необходимого размера выборки. Г-н Хассан Шехата, клинический руководитель и консультант, акушер и гинеколог, является главным исследователем исследования, и исследование будет централизованно координироваться доктором Джоти Балани в больнице Эпсома и Сент-Хелиер.На первом этапе исследования мы собираемся привлечь к участию в исследовании 546 беременных женщин. 200 женщин будут набраны в больнице Эпсома и Сент-Хелиер, 200 женщин — в больнице королевского колледжа под руководством профессора Кипроса Николаидеса и 146 женщин — в больнице Королевского графства Суррей под наблюдением доктора Лесли Робертс.

  Учитывая низкую стоимость метформина и потенциально сильное воздействие на здоровье как матери, так и ребенка, мы ожидаем, что исследование покажет, что метформин очень рентабелен.Мы ожидаем улучшения показателей удовлетворенности пациентов, принимающих метформин, поскольку они набирают меньше веса и развивают меньше осложнений. Ожидается, что улучшение метаболической среды во время внутриутробного развития улучшит долгосрочные результаты для младенцев от матерей, получавших метформин.